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Ecco come il cancro "corrompe" le nostre difese
Si è dedicata a scoprire come il tumore riesce a "ingannare" le cellule del nostro sistema difensivo e farle agire in suo favore.
“Perché agli ultimi anni di liceo una ragazza dovrebbe voler diventare una ricercatrice? Non saprei dare una spiegazione, ma per me è stato così, pur non avendo esempi in famiglia, né sapendo esattamente di che cosa si trattasse”. Paola Allavena, dopo le superiori si è iscritta a Medicina seguendo il consiglio di un amico di famiglia: “Fai Medicina se vuoi far ricerca”, mi aveva detto. “Così, pur sapendo che non avrei mai fatto il medico, ho intrapreso questo tipo di studi e credo che sia stato un vantaggio, sicuramente mi ha consentito di avere un background più ampio nell’affrontare le ricerche che ho condotto in seguito”. All’università ha cominciato a frequentare il laboratorio fin dal primo anno e dopo la laurea si è specializzata in immunologia. Ancora prima della laurea è approdata all’Istituto Mario Negri. Qui è iniziato il sodalizio professionale con il prof. Alberto Mantovani, con il quale si è laureata. Successivamente ha trascorso un periodo di due anni negli Stati Uniti. “È fondamentale andare all’estero per aprire la mente. Anche se oggi ci sono centri di ricerca italiani di alto livello, i ragazzi dovrebbero comunque fare un’esperienza del genere altrove. Serve anche a crearsi una rete di contatti e di relazioni scientifiche che sono molto importanti dal punto di vista professionale”.
Tornata in Italia, sempre all’Istituto Mario Negri ha costituito un suo gruppo di ricerca collegato alle attività immunologiche di Mantovani, per poi approdare in Humanitas.
Le insidie del tumore
L’azione del nostro sistema immunitario è regolata da un complesso meccanismo di segnali chimici, basato su molecole che portano istruzioni specifiche, come le chemochine, e su recettori in grado di decodificarle e renderle operative. Questa stessa struttura di comunicazione viene sfruttata da diversi tumori per ingannare il nostro apparato difensivo e diffondersi nell’organismo.
Come nel caso del carcinoma del pancreas, un male dalla prognosi infausta, che difficilmente risponde alle cure disponibili. “Il numero dei pazienti trattabili chirurgicamente per questa patologia è molto basso e anche quelli operati con successo hanno un alto rischio di recidive”, spiega Paola Allavena, ricercatrice di Humanitas, “che si possono manifestare in modo assai insidioso. Questa forma tumorale ha infatti la caratteristica unica di produrre metastasi che si annidano lungo i nervi e che, quindi, sono difficili da individuare e da affrontare”. Comprendere quali sono i segnali utilizzati dalle cellule tumorali per proliferare e muoversi verso gli altri distretti dell’organismo è sicuramente uno dei punti di partenza per ideare nuovi sistemi terapeutici in campo oncologico.
Il gruppo di ricerca di Paola Allavena e Federica Marchesi, ha studiato attentamente le chemochine e i recettori presenti nei tessuti aggrediti dal carcinoma del pancreas, riscontrando, per la prima volta, una novità: “Abbiamo rilevato la presenza di concentrazioni altissime di un particolare tipo di recettore, quello della chemochina fractalkine, e abbiamo avuto il sospetto che potesse essere coinvolto proprio nella propagazione delle cellule tumorali nei nervi periferici. Le successive indagini, condotte su campioni prelevati da pazienti operati, ci hanno confermato che si tratta di un recettore assente nel tessuto sano e, al contrario, è presente in quantità elevate in coloro che hanno manifestato recidive”.
Un risultato importante che apre certamente interessanti prospettive ma anche una serie di nuovi interrogativi, come chiarisce Paola Allavena: “Dobbiamo chiarire ora come si può bloccare l’azione del recettore e se ciò può essere sufficiente a impedire la ricaduta del paziente. Si tratterebbe certamente di un’interessantissima ipotesi terapeutica, per una malattia contro la quale abbiamo pochissimi strumenti validi. Inoltre, l’alta concentrazione di queste molecole potrebbe essere un utile indicatore per la diagnosi precoce della malattia”.
Ma questo è solo uno degli esempi di come le neoplasie sanno sfruttare a loro vantaggio gli stessi sistemi teoricamente deputati a fronteggiarli. In questo senso sono state fatte importantissime scoperte che riguardano una classe di cellule di solito impegnate in prima linea nella difesa del nostro organismo.
I macrofagi sono tra le cellule tipicamente impegnate nella risposta immunitaria innata, il nostro apparato difensivo primario, eppure, possono essere “corrotti” e diventare ottimi alleati del tumore.
“Quando il corpo deve fare fronte all’attacco di un batterio, penetrato magari attraverso una ferita”, racconta Paola Allavena, “sul sito di infezione arrivano macrofagi che provvedono a eliminare gli invasori. Si tratta di cellule del tipo M1. Successivamente interviene un’altra classe di macrofagi, chiamata M2 che interrompe l’azione degli M1, provvede a ‘ripulire’ la zona eliminando i detriti rimasti e produce importanti fattori per riparare e ricostruire il tessuto danneggiato, per fare in modo che torni ad essere vascolarizzato correttamente. Ed è proprio questa peculiarità che viene utilizzata dal tumore”.
Non a caso, nella comunità scientifica, c’è chi definisce il cancro come “una ferita sempre aperta”, in grado di richiamare sul posto cellule specializzate, che invece di riparare i danni, contribuiscono a nutrirlo, come chiarisce Paola Allavena: “Le cellule neoplastiche impiegano fattori chemiotattici, i segnali chimici impiegati per richiamare le cellule coinvolte nell’infiammazione, per attirare sul posto i macrofagi, nella versione a loro più funzionale agli scopi del tumore. Gli M2, infatti, costruiscono l’ambiente adatto per farlo proliferare, vascolarizzando il tessuto e rimodellando lo spazio circostante per permettergli di crescere”.
Compreso questo meccanismo, la sfida per gli scienziati si è concentrata sull’individuazione delle strategie migliori per bloccarlo. “Ridurre la capacità dei tumori di reclutare e ‘corrompere’ i macrofagi potrebbe essere un interessante soluzione terapeutica”, aggiunge Paola Allavena, “ad esempio per contenere la possibilità di crescita delle micrometastasi, dopo la rimozione chirurgica di una massa tumorale. Sono attualmente in fase di studio farmaci che hanno mostrato di avere un’azione tossica nei confronti dei macrofagi. Uno di questi, il trabectedin, è oggetto di una nostra ricerca, in collaborazione con l’Istituto Mario Negri. Si tratta di una molecola già impiegata come antitumorale che si è rivelata in grado di bloccare l’azione dei macrofagi. Inoltre inibisce la produzione di certe citochine infiammatorie, che potrebbero essere coinvolte nel meccanismo”.
Sostanzialmente l’idea dei ricercatori è quella di “tagliare le linee di rifornimento” del tumore e di “prenderlo per fame”. Una soluzione che, però necessita di un lungo percorso di ricerca e di test clinici. “Prima di utilizzare una terapia di questo tipo dobbiamo essere sicuri di non limitare in generale l’opera dei macrofagi, indebolendo la risposta del sistema immunitario. Per questo dobbiamo comprendere se è possibile trovare un punto di equilibrio tra gli effetti terapeutici positivi e un indebolimento contenuto del nostro sistema difensivo oppure, ancora meglio, ottenere un’azione selettiva del farmaco, oppure. Se si riuscisse poi a ridurre selettivamente l’attività dei macrofagi M2, che bloccano l’attività degli M1, si potrebbe addirittura risollevare la risposta dell’organismo contro le cellule neoplastiche”.
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